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微菌治療在感染性消化疾病之臨床應用

一、前言

消化道是人體與外界環境接觸最緊密的器官之一，在表面積300平方公尺的粘膜下，駐紮人體70%的免疫細胞，防止伴隨食物進入體內的病原感染宿主，同時監管長居在消化道的上千種微生物，包含細菌、黴菌與病毒，構成了複雜的人體-微菌叢的共生體系。除了用來抵禦微生物的免疫系統外，消化道粘膜對抗病原的屏障還包括胃酸、膽鹽、消化液、黏液層與抗菌胜肽等。不過，面對外來病原菌的第一線士兵並非人體的免疫細胞、而是常駐於消化道數以兆計的共生菌，這些與人類和平共處的腸道微生物，其實是人體對抗病從口入的第一道防線。

微菌治療在感染性消化疾病之臨床應用

二、定殖抗性 (colonization resistance)

一旦病原菌經由攝食進入體內，通過胃酸與膽鹽的考驗，就可能進一步定殖、增生、釋放毒素，甚至成為優勢菌種侵犯黏膜上皮細胞，導致消化道感染、發炎。此時，腸道內的共生菌為維護腸生態穩定，發揮抵禦病原菌的定殖抗性 (colonization resistance) 作用，便在防止消化道感染扮演了重要角色。腸道微菌叢可透過直接與間接的定植抗性機制，阻擋病原菌在腸道中擴張勢力，直接發揮定植抗性的方式如 (1)與病原菌競爭營養與空間。(2)透過產生細菌素 (bacteriocin) 、第六型分泌系統 (Type VI Secretory System, T6SS) 等機制毒殺入侵的病原菌。(3)形成短鏈脂肪酸、吲哚與次級膽酸等特殊小分子代謝物來抑制病原菌生長。腸道微菌叢間接抵抗病原菌的定植抗性機制則包括 (1)促進杯狀細胞產生黏液形成粘膜屏障。(2)刺激腸上皮細胞消耗氧氣，維持不利病原菌增生的絕對厭氧環境。(3)誘發腸道免疫反應。倘若微菌叢進入失衡狀態 (Dysbiosis) ，將會導致定植抗性失能或缺陷，使得病原菌入侵與感染的機會⼤幅增加。因此維持腸道微菌叢的健康與平衡，在感染性消化疾病的預防與治療上扮演重要角色。以下挑選幾項較具潛力的感染性消化疾病微菌治療 (microbiome-based therapeutics)，介紹其發展現況與未來展望。

三、困難梭狀桿菌感染 (Clostridioides difficile infection, CDI)

困難梭狀桿菌 (Clostridioides difficile) 是一種引起嚴重腸道感染的細菌，通常發生在治療其他感染症使用抗生素之後，因此致病機轉被認為與抗生素所導致的微菌叢失衡有關。CDI的症狀包括嚴重的腹瀉，腹部疼痛，甚至可能導致生命威脅的炎症和腸道損傷。關於 CDI 的微菌治療，近⼗年發展相當快速。最初，困難梭狀桿菌感染 (CDI) 的治療主要依賴抗生素，包括廣效Vancomycin，Metronidazole以及較新的Fidoxomycin。不過，由於抗生素同時也會破壞腸道微菌叢、降低定植抗性，使患者容易再次感染 (recurrent CDI, rCDI)，因此需要更好的治療方法。近年來，糞菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）已被證實是治療rCDI的有效手段。透過將健康人的糞便樣本移植到患者的腸道，FMT能幫助患者恢復健康的腸道微菌叢，降低CDI治療後的復發率。許多臨床證據已顯示，抗生素療程後給予FMT的治療效果明顯優於傳統抗生素治療。儘管FMT在治療rCDI方面取得了驚人的成功，其具體機制仍在研究之中。一般認為，透過FMT導入多樣性高的健康微菌叢，能夠與困難梭狀桿菌競爭營養物質和生存空間，從而抑制其生長。亦有研究認為FMT對於rCDI的療效來自於噬菌體與微菌叢的代謝物。近十年來，全世界使用FMT治療rCDI的臨床試驗蓬勃發展，實施的途徑包括透過鼻腸管與胃鏡從上消化道投予，或是使用的灌腸和大腸鏡的方式從下消化道投予，這些途徑均展現顯著療效。在美國， FMT 過去多在 FDA 的IND 試驗性監管辦法下執⾏，不過已被許多醫療指引列入rCDI 的標準治療⽅式，甚⾄納入聯邦醫療保險給付項⽬。直到2022年，美國FDA核准了第一個治療rCDI的FMT新藥Rebyota (Rebiotix)，透過灌腸方式執行，在rCDI的臨床三期試驗取得70.6%的改善效果，相對於安慰劑組57.5%的效果增加了14.1%的療效。2023年，FDA核准了第一個經由口服的FMT新藥VOWST (Seres Therapeutics)，將健康人糞便經由加工處理留下厚壁菌門 (Firmicutes) 的孢子，製成口服膠囊的三天療程，在rCDI臨床三期試驗取得88%的治療效果，相較於安慰劑組60%的效果增加了28%的療效。另外，Rebyota與VOWST在短中期的不良反應，則與安慰劑組沒有顯著差異，長期安全性則需要進一步追蹤。不過值得注意的是，目前FDA核可Rebyota與VOWST的適應證，僅限於治療rCDI，並不適用於primary CDI。雖有研究顯示，在首次感染CDI時輔以FMT治療，治療成效維持的比單用Vancomycin來得好，不過仍需累積更多臨床證據支持。

四、移植物抗宿主疾病 (Graft versus Host Disease, GvHD)

微菌治療除了在復發性困難梭菌感染取得重要突破外，另一個與消化道感染相關，具發展潛力的疾病為造血幹細胞移植 (Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT) 後所併發的移植物抗宿主病 (Graft versus Host Disease，GvHD)。由於HSCT的病人通常會接受高劑量的化療藥物和/或全身放射線治療 (Conditioning regimen)，並使用強效廣譜抗生素預防白血球低下所造成的感染。因此，HSCT除了造成腸粘膜發炎外，腸道微菌叢亦會受到嚴重破壞導致多樣性下降、病原菌比例升高 (dysbiosis)。在這種情況下，腸道中的損傷相關分子模式 (damage associated molecular patterns, DAMPs) 與病原相關分子模式 (Pathogen associated molecular patterns, PAMPs) 容易通過受損的腸粘膜屏障進入體內，使移植的T 細胞活化產生過度免疫反應，反過來攻擊宿主的腸粘膜細胞 (GvHD)，進一步惡化腸道發炎與細菌位移 (bacteria translocation) 導致一種惡性循環的現象。由於微菌叢失衡與HSCT後所發生的GvHD、感染症與死亡率均與有密切關聯，顯示微菌治療在此領域的發展潛力，特別是在傳統免疫抑制藥物效果不佳的情況。目前已有一些小規模的臨床試驗顯示，FMT可幫助減緩GvHD的症狀，不過實際臨床效益與安全性問題有待進一步研究釐清。

五、胃幽門螺旋桿菌感染

胃幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，H. pylori）是最常見的感染性消化疾病之一，可能導致胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃癌等嚴重的消化系統疾病。傳統上，H. pylori的根除治療包括使用兩種以上的抗生素和一種質子幫浦抑製劑。然而，隨著H. pylori對抗生素的抗藥性日益增強，抗生素治療有效性逐漸下降，發展新的輔助治療方式有其需求。此外，H. pylori根除治療的抗生素會擾亂微菌叢，導致腸胃不適、腹瀉等副作用。因此，使用益生菌成了增加H. pylori根除率與改善副作用的選項之一。關於益生菌對於H. pylori的輔助治療過去已累積不少研究，不過大多數為中小型臨床試驗，系統性回顧與統合分析顯示益生菌可能改善H. pylori的根除率與副作用，不過亦可能是報導性偏差，仍需大型隨機分派研究支持其臨床效益。此外，哪種益生菌株、何種劑量以及透過何種機制對於H. pylori感染的輔助治療產生效果，亦需進一步釐清。雖然臨床證據尚未明確，不過益生菌仍為改善H. pylori根除率和降低副作用方面，提供了一種新的可能性。

六、壞死性腸炎 (Necrotizing enterocolitis)

壞死性腸炎 (Necrotizing enterocolitis, NEC) 是一種發生在新生兒，特別是早產嬰兒中的重大腸道疾病，其特點是腸壁的部分區域發生壞死，是早產兒發生敗血症甚至死亡的重要原因之一。NEC發生的病因目前尚未完全清楚，不過一般認為與下列四種機轉有關：(1)TLR4受體的過度表現 (2)腸道微菌叢失調 (3)腸繫膜缺血 (4)羊水訊息中斷導致腸道發育不全。

早產兒由於腸上皮細胞的TLR4表現量高，接受腸道微菌叢PAMPs刺激的反應較強，加上新生兒腸道厭氧環境尚未穩定，早期腸道微菌叢多樣性較低，因此容易定植具兼性厭氧特質的葛蘭氏陰性菌，腸道中過多的脂多醣 (Lipopolysaccharide，LPS) 容易誘發腸上皮細胞TLR4下游反應，導致腸粘膜細胞發炎壞死與腸粘膜屏障破壞，腸內細菌移行進入體內，造成敗血症。目前已知預防早產兒併發NEC的方式並不多，給予母乳寡糖與益生菌是較多臨床研究支持的方法，其中母乳寡糖可作為益生質幫助嬰兒微菌叢建立和調節免疫，部分母乳寡糖可作為TLR4抑制劑，減少早產兒腸道發炎與刺激腸上皮細胞分泌黏液。給予早產兒服用益生菌則是預防NEC累積最多臨床試驗的方式。許多系統性回顧與綜合分析的結果皆顯示益生菌對於早產兒NEC的預防效果 (RR 0.54, 95% CI 0.46 to 0.65)，不過由於各個試驗所使用益生菌菌株與配方不盡相同，以及多半缺乏盲性作業 (blinded procedure) 的敘述，可信度仍被Cochrane Review評比為中低級。因此，早產兒是否應常規給予益生菌預防NEC，仍須較多大規模高品質的臨床試驗，以確定最適合的益生菌種類，最佳的服用時機和劑量，以及可能的副作用和長期效應。

七、急性腸胃炎

急性腸胃炎 (acute gastroenteritis, AGE) 是最常見的臨床病症之一，絕大多數都是經由病毒感染，導致腸粘膜細胞發炎產生腹痛與上吐下瀉等症狀。成年人的腸胃炎通常持續3-5天，給予症狀緩解藥物後，多半能獲得改善。相較之下，嬰幼兒罹患急性腸胃炎症狀較嚴重，甚至可能發生脫水、電解質失衡的情形，需要住院治療的機率較高，因而造成繁重的照護負擔。補充益生菌常被認為能降低嬰幼兒AGE的發生率，不過一直缺乏大規模高品質的臨床試驗證實。2017年，一項在印度進行多達4556人的雙盲、隨機分派臨床試驗發表在Nature期刊，顯示服用植物乳酸桿菌 (Lactobacillus plantarum ATCC-202195) 與果寡糖能有效預防印度偏鄉地區的嬰幼兒發生敗血症的機率。這項研究引起了歐美學者的注意，在美國與加拿大分別啟動了兩個多中心雙盲、隨機分派臨床試驗，針對益生菌是否能預防嬰幼兒AGE進展至中重度進行研究。然而這兩個發表在NEJM、分別使用單方 (Lactobacillus rhamnosus GG) 與複方 (Lactobacillus rhamnosus R0011 and L. helveticus R0052) 益生菌的大型臨床試驗，均顯示益生菌介入無法降低嬰幼兒AGE進展至中重度與住院機率。不過，印度與北美三個大型研究所使用的益生菌菌株與劑量均不相同，試驗地域、實驗設計與臨床觀察結果亦有所區別。因此，未來若要進行相關試驗，可能需在篩選益生菌株進入臨床試驗時，於機制和適應症方面進行更完整的研究，以增加試驗成功的機會。

八、結論

細菌不只致病還能用來治病的概念已非天方夜譚，近年微菌治療在感染性消化疾病的發展迅速，特別是FMT在rCDI的臨床應用，已達到FDA核准的里程碑。隨著研究對於各種疾病微菌叢失衡的定義與機制越來越清晰，相信未來會有更多微菌治療方法投入臨床應用。

專家學者：吳偉愷／雷文虎克共同創辦人、國立臺灣大學醫學院附設醫院醫學研究部主治醫師

原文刊載於消化系醫學會第44屆教育研討會講義

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